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菜單導航

一致性評價,任重而道遠!

作者: 甘諾穎 發布時間: 2019年10月07日 23:04:57

    北藥集團1月4日訊

 

    一致才能替代

 

    經常吃藥的人可能有這樣的體會,同一種藥品,雖然名稱、劑型、規格一樣,但生產廠家不同,療效和副作用相差很大。這也就是為什么臨床醫生偏愛使用進口藥或合資藥?因為進口藥或合資藥的治療作用和副作用與說明書基本一致,不管原研還是仿制,質量變化不大,基本上可以替代。而絕大多數國產藥的安全性和有效性往往與說明書不同,其原因是什么?就是因為這些藥物的說明書抄的原研藥,但又沒法證明自己與原研一致。

 

    所以,2007年的《藥品注冊管理辦法》(以下簡稱“新辦法”)明確提出,仿制藥必須遵循“仿制要同,質量一致,臨床可替代”的原則。“新辦法”實施后,新批準的藥物質量得到了大幅提高,很大程度上確保了臨床用藥質量。然而,在市場上,“新辦法”施行前批準的藥物更多,不按同樣標準嚴格要求的話,對臨床用藥安全性和有效性就是一個嚴重的威脅。

 

    大家知道,藥物的安全性和有效性主要是通過臨床試驗來證明的,或者說藥物說明書主要是通過臨床試驗驗證的。臨床試驗驗證直接證明的只有臨床試驗批產品,非臨床試驗批產品,如果要聲稱同臨床試驗批一樣,按照某種用法用量可以治療某種疾病并具有相似的安全性,至少必須證明其質量與臨床試驗批一致。對于原研藥本身來講,就是建立一系列的溶出度曲線、雜質檢查等質量指標,通過這些指標來證明商業批與臨床試驗批質量一致,批與批以及批內一致。對于仿制藥來講,最直接的證據自然是證明與原研藥臨床一致,其次是生物利用度一致,再者就是藥學一致。當然,這三種一致的證明成本也依次遞減。從降低用藥成本、增加藥物的可及性,以及提高研發效率的角度講,我國根據藥物本身的屬性,如溶出屬性、滲透屬性、治療窗、劑型等,盡量避免采用臨床一致的方式來證明其質量一致性,而盡量采用生物等效甚至僅采用藥學一致的方式來證明即可。

 

    對于口服固體制劑來說,其在體內要經過崩解、溶出、吸收等過程,溶出和吸收上的差異有可能最終影響藥物的體內過程,進而導致生物利用度的改變。體外溶出度試驗是一項重要質量指標,特別是對于生物藥劑學BCS分類(即低溶出高滲透類藥物)藥物來說,溶出度曲線比較是制劑間質量比較的一個簡單而重要的方法。在這方面,日本人走在了世界的前端,他們的橙皮書(日本體外溶出度試驗信息庫)已被國家藥品審評中心放到官方網站供研究單位參考。盡管過去我國的指導原則也強調要比較多種溶媒中的溶出度曲線,但真正做得好的不多。溶出度曲線比較不僅是仿制藥質量一致性評價的重要指標,也是口服固體制劑工藝變更成功與否的重要指標。

 

    任重而道遠

 

    大家都知道,我國之前沒有質量一致性這個概念,批準的大量仿制藥沒有提供其與原研藥一致的證據,實際也就等于說沒有“抄”原研藥說明書的“資格”,現在如果一下子要求他們全部完成這個證明任務,工作量非常大,不是一蹴而就能夠完成。

 

    以中成藥為例,原藥材產地、種植、氣候、采收季節、炮制、提取工藝、制劑生產等,都對其物質基礎有很大的影響,任何一個條件的變化,都有可能造成最終產品物質基礎的不同。正因為如此,不嚴格加強過程管理,真正做到“管理一致性、中間過程一致性、質量標準一致等全過程一致”,同一個廠家所生產的中成藥,都很難保證批次間質量一致,更別說不同廠家間的質量一致了。也許正是因為其復雜性,這塊任務監管部門暫時還沒有提出要求。個人覺得,中成藥也許根本就不可能做一致性評價,而只能全部采用臨床的方式驗證其說明書內容。

 

    即使是化學藥品,原料藥有多種合成路徑,使用的起始原料和反應過程不同,用到的有機溶劑不同,產生的有關物質不同,元素雜質不同,晶型和粒度不同。即使原料質量一致,但所使用的輔料不同、制備工藝不同,如凍干制片和濕法制粒壓片,溶出特征和有關物質也很難一致。正因為考慮到“新辦法”實施以前批準的藥品數量龐大,仿制藥質量一致性評價的工作任務非常艱巨,規劃要求分期分批進行,這與美國和日本等國的經驗也是相符的。盡管如此,之前提出的“289品種”中的202個必須在2018年底完成一致性評價的品種,目前完成率還不到10%,更不用說,現在國家將一致性評價關注點放在口服固體制劑和注射劑上,對于皮膚用藥、眼科用藥等,連評價指南都沒有。

 

    已過評品種說明書未必準確

 

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